Het leven in de Middeleeuwen was er rijk en intens; de rijke Aretijnse samenleving van de 13e eeuw werd verdeeld door de twisten tussen Welfen en Ghibellijnen. De Welfen werd gesteund door de Florentijnen die de Ghibellijnen in 1289 bij Campaldino versloegen, geholpen door niemand minder dan de Florentijnse dichter Dante Alighieri. Deze dichter heeft in de omgeving veel sporen nagelaten. In 1384 werd Arezzo bijna aan Florence verkocht en vanaf dat moment was de stad eerst een Florentijnse republiek, vervolgens een Signoria en ten slotte Granducato di Toscana (Groothertogdom van Toscane). De familie de Medici heeft haar sporen nagelaten in de '500 vestingen' in het noorden van de stad.

In het centrum, als je langs de 'Corso' (hoofdstraat van de oude stad) loopt of de middeleeuwse straatjes volgt die naar de San Donatokerk leiden, krijg je het gevoel deel uit te maken van het fresco van Piero della Francesca "De legende van het ware kruis". Deze kerk met haar prachtige interieur werd op verzoek van de Franciscanen in de tweede helft van de 13e eeuw gebouwd. De Pieve di Santa Maria (12e - 13e eeuw) die een polyptiek van Pietro Lorenzetti bewaart, is een buitengewoon belangrijke kerk uit de Romaanse periode. In de San Domenicokerk hangt nog een uitzonderlijk stuk, het kruisbeeld van Cimabue. In deze stad werd Francesco Petrarca geboren en een paar eeuwen later Giorgio Vasari. Michelangelo werd in 1475 geboren in de buurt van Caprese.